Évaluation de AfstylaMC (rFVIII): Hémophilie de type A / Afstyla™ (rFVIII) Evaluation: Hemophilia Type A

MANDAT: À la demande du fabricant CSL Behring Canada Inc., l'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) a procédé à l'évaluation du produit du système du sang AfstylaMC (lonoctocog alfa), un facteur VIII (FVIII) de coagulation humain recombinant qui s'administre par voie intraveineuse. Au Canada, lonoctocog alfa est indiqué pour la prophylaxie de routine, la maîtrise et la prévention des épisodes hémorragiques ainsi que pour la maîtrise et la prévention des saignements dans un contexte périopératoire chez les adultes et les enfants atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). Les indications visées pour cette réévaluation sont identiques à celle reconnue par Santé Canada. Les neuf FVIII suivants sont présentement inscrits sur la Liste des produits du système du sang du Québec et ont servi de comparateurs. Parmi ceux-ci se trouvent six produits à action standard : AdvateMC, HelixateMC, KovaltryMC, NuwiqMC, XynthaMC (inclus Xyntha SolofuseMC) et ZonovateMC (à action standard) ainsi que trois produits à longue action : AdynovateMC, EloctateMC et EsperoctMC. DÉMARCHE D'ÉVALUATION: Une revue des données issues de la littérature et de celles fournies par le fabricant a été réalisée afin de documenter l'efficacité, l'innocuité et l'efficience de lonoctocog alfa. Des données contextuelles et expérientielles issues de la consultation d'experts et de patients sont également présentées. Élaboration par l'INESSS d'une analyse d'efficience et d'impact budgétaire. BESOIN DE SANT: L'hémophilie A, causée par une défaillance du FVIII, se manifeste par des temps de coagulation plus longs que la normale. Dans les cas sévères, le déficit en FVIII mène à des épisodes de saignement fréquents aux articulations, appelés hémarthroses, et aux tissus mous en absence de traumatisme. La prophylaxie à l'aide de FVIII recombinant constitue le traitement privilégié. Celle-ci consiste en plusieurs injections intraveineuses hebdomadaires pour remplacer le FVIII manquant. Malgré une bonne prise en charge de l'hémophilie A au Québec, certaines lacunes liées aux traitements actuels demeurent. Outre le souhait d'un traitement curatif permanent, les besoins suivants ont été identifiés par les experts rencontrés : une meilleure prévention contre le développement d'inhibiteurs (anticorps neutralisants contre le FVIII), la prévention d'arthropathies hémophiliques et des douleurs chroniques, des traitements offrant une protection hémostatique supérieure qui perdure plus longtemps et l'atténuation des contraintes liées aux injections intraveineuses répétées. RÉSULTATS: Efficacité: Lonoctocog alfa est considéré comme un FVIII à action standard. Lonoctocog alfa apparait au moins aussi efficace que ses comparateurs pour prévenir les saignements, lorsqu'utilisé en prophylaxie. Lonoctocog alfa apparait aussi efficace que ses comparateurs pour traiter les saignements perthérapeutiques. Dans les études répertoriées, lonoctocog alfa démontre une efficacité hémostatique bonne ou excellente lors de chirurgies. Innocuité: Le profil d'innocuité de lonoctocog alfa est jugé acceptable. Qualité de vie: Aucune donnée sur l'impact de lonoctocog alfa sur la qualité de vie n'a été présentée. Perspective de l'expert: À la lumière des données disponibles, l'expert consulté est d'avis que l'efficacité de la prophylaxie de lonoctocog alfa est comparable à celle des comparateurs, soient tous les FVIII inscrits à la Liste. Selon l'expert, le profil d'innocuité de lonoctocog alfa est comparable aux autres options disponibles pour la population ciblée.

Alfadamoctocogue pegol para profilaxia secundária em pacientes com Hemofilia A, a partir de 12 anos, previamente tratados e sem inibidor / Alfadamoctocogue pegol for secondary prophylaxis in patients with Hemophilia A, from 12 years, previously treated and sem inhibitor

INTRODUÇÃO: A hemofilia A é uma doença hereditária ligada ao cromossomo X, caracterizada pela deficiência ou anormalidade da atividade coagulante do fator VIII e representa a maioria dos casos de coagulopatias hereditárias, com aproximadamente 10.123 casos no país em 2016. A manifestação clínica mais frequente da doença é a hemorragia musculoesquelética, principalmente os sangramentos intra articulares (hemartroses) que afetam especialmente as articulações do joelho, tornozelo, cotovelo, ombro e coxofemoral. Hemartroses de repetição em uma mesma articulação podem levar à degeneração articular progressiva com perda funcional e, nos casos graves, os sangramentos ocorrem frequentemente sem causa aparente. O tratamento dos pacientes com hemofilia A requer a infusão intravenosa do fator de coagulação deficiente (FVIII), sendo feito sob demanda (tratamento do episódio hemorrágico) ou de forma profilática para manter os seus níveis séricos adequados, prevenindo os episódios hemorrágicos. O Programa de Coagulopatias do Ministério da Saúde disponibiliza o FVIII recombinante com meia-vida padrão para o uso em profilaxia. A tecnologia proposta consiste em um FVIII recombinante com meia-vida estendida. Os produtos com meia-vida estendida foram desenvolvidos mais recentemente com o objetivo de disponibilizar um tempo maior de FVIII na circulação sanguínea, proporcionando um intervalo maior entre as infusões e melhor proteção contra sangramentos. TECNOLOGIA: Alfadamoctocogue pegol. PERGUNTA: O uso de alfadamoctocogue pegol para profilaxia secundária em pacientes com hemofilia A, a partir de 12 anos, previamente tratados (e sem inibidores) é mais seguro, eficaz e custo-efetivo do que o tratamento padrão no SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O único estudo comparativo apresentado, ainda que com qualidade de evidência baixa, não demonstrou diferença estatisticamente significativa no principal desfecho, taxa anualizada de sangramento, entre a tecnologia proposta e a tecnologia disponibilizada no SUS. Dentre outros potenciais benefícios relacionados a menor frequência de infusão do alfadamoctocogue pegol, apenas um estudo avaliou isoladamente a satisfação dos pacientes com a tecnologia proposta, sem comparação à tecnologia padrão. Na ausência de evidências científicas demonstrando superioridade da tecnologia proposta, o demandante realizou um painel Delphi, com especialistas na área de hemofilia A que atuam no SUS em diferentes regiões do Brasil, que sugeriu que os pacientes mais beneficiados com o uso do alfadamoctocogue pegol seriam aqueles com perfil sangrador, farmacocinética desfavorável, baixa adesão ao tratamento e com alta atividade diária. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Um estudo de custo-minimização foi construído baseado na premissa do estudo de Batt, 2019 de que ambas as tecnologias possuem a mesma eficácia. Foram construídos cenários para início do tratamento em diferentes faixas etárias (12 e 30 anos) e cenários para diferentes utilizações de UIs dos medicamentos (cenário base e proposto). No horizonte da vida toda, os resultados para os pacientes iniciando com 12 anos de idade foi uma economia por paciente de R$ 1.342.233,18 e R$ 3.625.885,71 para os cenários base e proposto respectivamente. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Os resultados da análise de custo-efetividade foram utilizados para a construção da análise de impacto orçamentário. Dados do Perfil de Coagulopatias de 2016, do IBGE e do Painel Delphi foram utilizados para estimar o número de pacientes elegíveis ao tratamento. Estimou-se que de 30% a 40% dos pacientes teriam um perfil sangrador e seriam elegíveis a substituição pela formulação de liberação estendida (alfadamoctocogue pegol). Esses valores foram utilizados no market share proposto. Ao final de 5 anos, estimou-se uma economia de R$323.024.411,22. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas quatro tecnologias potenciais para o tratamento de pacientes com hemofilia a partir de 12 anos de idade. O Mim-8, um anticorpo IgG4 mimético do fator 8 de coagulação, que tem como alvos os fatores IX e X de coagulação, o fitusiran, um RNA silenciador (siRNA), direcionado ao RNA mensageiro (RNAm) codificador de antitrombina, e os anticorpos monoclonais IgG4 concizumabe e marstacimab, inibidores do inibidor da via do fator tissular (TFPI). Além dos potenciais medicamentos descritos, com mecanismos de ação diferentes dos fatores de coagulação, estão em fase 3 clínica os fatores VIII recombinantes FRSW-107, SCT-800 e efanesoctocog alfa (BIVV001). Além desses, foram registrados, em outros países, os fatores VIII recombinantes damoctocog alfa pegol (Japão, 2019); lonoctocog alfa (EUA, 2016) e turoctocog alfa pegol (Alemanha e Suíça, 2019). O alfadamoctocogue é protegido pela patente PI 0517795-2, depositada no Instituto Nacional da Propriedade Intelectual (INPI) em 14/11/2005, com validade até 31/03/30 (45). CONSIDERAÇÕES FINAIS: Não houve estudos de comparação direta que mostrasse que a intervenção é superior ou possui a mesma efetividade do comparador. Apenas um estudo de comparação indireta demonstrou não haver significância estatística entre as alternativas. A avaliação de custo-minimização e o impacto orçamentário mostraram resultados que representaram economia para o SUS com a incorporação da nova tecnologia. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, a Conitec, em sua 5ª reunião extraordinária, realizada no dia 12 de maio de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar de todos os membros do plenário desfavorável à incorporação do alfadamoctocogue pegol para o tratamento de hemofilia A em profilaxia secundária para pacientes a partir de 12 anos de idade no SUS. Os membros do plenário concordaram que, apesar da comodidade posológica, diante da impossibilidade de desconto nos impostos, o impacto orçamentário que antes produziria uma economia, se torna um gasto próximo a 200 milhões de reais ao final de 5 anos. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 3.387 contribuições, sendo 434 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 2.953 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 434 contribuições de cunho técnico-científico recebidas, 66 foram analisadas, já que as demais não apresentaram informação alguma (em branco) ou argumentação técnica sobre as evidências. No total, 117 concordaram com a recomendação inicial da Conitec, 9 não concordaram e não discordaram e 308 discordaram. Das 117 que concordaram, 44 apresentaram algum comentário sobre essa opinião e todos eles discordavam da decisão da Conitec. Das 2.952 contribuições recebidas sobre experiência com a tecnologia ou opinião sobre o tema, 339 foram analisadas, já que as demais não apresentaram informação alguma (em branco). No total, 559 concordaram com a recomendação inicial da Conitec, 62 não concordaram e não discordaram e 2.331 discordaram. Os assuntos abordados pelos participantes que discordaram da recomendação preliminar foram majoritariamente relacionados ao acesso e a possibilidade de mais uma opção terapêutica, os ganhos em qualidade de vida e a comodidade posológica que a tecnologia traz aos pacientes. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, o Plenário da Conitec, em sua 101ª Reunião Ordinária, no dia primeiro de setembro de 2021, recomendou, por maioria simples, a incorporação de alfadamoctocogue pegol para a profilaxia secundária em pacientes com Hemofilia A, a partir de 12 anos, previamente tratados e sem inibidor no SUS, conforme Protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde. Considerou-se como justificativa para a decisão a maior vantagem posológica e a economia demonstrada ao SUS. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 664/2021. DECISÃO: Incorporar o alfadamoctocogue pegol para profilaxia secundária em pacientes com Hemofilia A, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 11, publicada no Diário Oficial da União nº 31, seção 1, página 71, em 14 de fevereiro de 2022.

Alfaefmoroctocogue (fator VIII de coagulação recombinante Fc) para indução de imunotolerância em pacientes com hemofilia A e inibidores / Fc recombinant coagulation factor VIII for induction of immunotolerance in patients with hemophilia A and inhibitors

INTRODUÇÃO: A hemofilia A é caracterizada pela deficiência ou anormalidade do fator VIII da coagulação e seu tratamento consiste na reposição do fator deficiente, por meio dos concentrados de fator plasmático ou recombinante, uso de medicamentos adjuvantes e na profilaxia dos sangramentos. Segundo dados de 2015 do Perfil das Coagulopatias Hereditárias no Brasil, o número de pacientes com Hemofilia A era de 9.908 no Brasil. Uma das complicações de grande relevância para as pessoas com hemofilia refere-se ao desenvolvimento de inibidores, que são anticorpos direcionados contra os fatores VIII infundidos no tratamento. A indução de imunotolerância (ITI) corresponde a um tratamento de dessensibilização, que consiste na infusão diária ou em dias alternados do concentrado de fator deficiente, na tentativa de dessensibilizar o paciente. Os concentrados de fator VIII de origem plasmática e recombinante fazem parte do rol de tecnologias ofertada pelo SUS para o tratamento de pacientes com Hemofilia A e inibidores. TECNOLOGIA: Alfaefmoroctocogue (Eloctate®). PERGUNTA: O uso de Alfaefmoroctocogue (rFVIIIFc) é mais eficaz, seguro ou custo-efetivo na indução de imunotolerância em indivíduos com hemofilia A e inibidores quando comparado às opções disponíveis atualmente no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Todos os estudos apresentados são considerados por baixo nível de evidências devido às limitações metodológicas e vieses relacionados ao tipo de estudo. Os resultados mostram que ITI com rFVIIIFc é eficaz e pode resultar em erradicação de inibidores e ITIs bem-sucedidas em muitos pacientes com alto risco de intolerância a ITI em primeira tentativa e em alguns pacientes submetidos à ITI de resgate. Além disso, ITI com rFVIIIFc demonstrou uma rápida diminuição no título de Bethesda e a indução de tolerância em um tempo mais curto na maioria dos pacientes em ITI pela primeira vez apesar de seus perfis de risco. Apesar do benefício demonstrado pelos estudos que avaliaram ao todo apenas 25 pacientes, estudos mais robustos são necessários para avaliar melhor a eficácia do rFVIIIFc no tratamento de ITI em pacientes com hemofilia A. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo-minimização apresentada pelo demandante demonstrou o potencial de redução de custos proporcionado pela incorporação de Alfaefmoroctocogue ao SUS para tratamento de ITI. O modelo possui grandes limitações, principalmente relacionadas às premissas adotadas e as incertezas entre os parâmetros, sendo o próprio tipo de análise considerado inadequado. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário demonstrou um potencial de redução de custo de aproximadamente R$ 13,5 milhões acumulados no período de 5 anos. Apesar das limitações da análise esta economia pode ser maximizada caso a taxa de difusão de Alfaefmoroctocogue seja ainda maior do que a proposta pelo demandante (50% do mercado no quinto ano após a incorporação). MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: No horizonte foram detectadas duas tecnologias para indução de imunotolerância em pacientes com hemofilia A e inibidores, Fitusiran® (sem registro na ANVISA) e Emicizumabe (registrado na ANVISA em 2018). CONSIDERAÇÕES: São necessárias novas evidências para melhor compreensão dos benéficos clínicos do Alfaefmoroctocogue para indução de imunotolerância em pacientes com hemofilia A quando comparado às alternativas disponíveis atualmente no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O plenário, em reunião da CONITEC realizada no dia 07 de novembro de 2018, recomendou que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação do Alfaefmoroctocogue (Fator VIII de coagulação recombinante Fc) para tratamento de pacientes com hemofilia A e inibidores. Considerou-se que há grande incerteza a respeito da eficácia e segurança do medicamento quando comparado as opções de tratamento já disponíveis no SUS, devido aos poucos relatos encontrados na literatura e inexistência de estudos mais robustos e com maior número de pacientes, além disso a análise econômica apresentada e a análise de impacto orçamentário apresentaram limitações importantes que atribuíram elevada incerteza quanto as estimativas reais de custos e de impacto orçamentário. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 79 contribuições de experiência ou opinião e 11 contribuições de cunho técnico-científico, onde a maioria foi discordando com a recomendação preliminar da CONITEC. Todas as contribuições foram avaliadas quantitativamente e qualitativamente. As contribuições destacaram a importância da incorporação de mais uma opção terapêutica para o tratamento de imunotolerância de pacientes com hemofilia A. As contribuições científicas enviadas não apresentaram evidências adicionais sobre a eficácia, efetividade e segurança do Alfaefmoroctocogue. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 74ª reunião ordinária, nos dias 06 e 07 de fevereiro de 2019, deliberaram, por unanimidade, não recomendar a incorporação ao SUS do medicamento Alfaefmoroctocogue (Fator VIII de coagulação recombinante Fc) para tratamento de pacientes com hemofilia A e inibidores. Foi assinado em 07 de fevereiro o registro de deliberação nº 421/2019. DECISÃO: Não incorporar o alfaefmoroctocogue (fator VIII de coagulação recombinante Fc) para indução de imunotolerância em pacientes com hemofilia A e inibidores, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 8, de 21 de fevereiro de 2019, publicada no Diário Oficial da União nº 38, de 22/02/2019, seção 1, página 54.